《幸福生活在招手》是一部带有轻喜剧风格的家庭生活情感剧。故事围绕赵正大（任程伟饰）一家展开，原本平静的生活因一张丢失的彩票而陷入混乱。妻子周雨晴（牛莉饰）在临产前与小叔子赵正义（刘欢饰）共同选了一组彩票号码，结果这张彩票中了大奖，却在小姑赵正果（霍泥芳饰）购买后遭遇车祸，彩票不翼而飞，正果也因此变成弱智。赵正大是电台的当家主持人，事业看似顺利，但家庭却一团糟。彩票丢失后，周雨晴变得唠叨抱怨，家庭矛盾不断升级。一次争吵中，赵父被气住院，周雨晴一气之下提出离婚，赵正大顺势同意。离婚后，两人仍同住一个屋檐下，互相刁难，周雨晴想证明家庭离不开她，而赵正大则希望她早点搬走。离婚后的赵正大生活更加不顺，富二代女孩宋天然的出现让他的工作和感情陷入混乱。宋天然被赵正大的稳重和责任感吸引，主动追求他，周雨晴察觉后百般阻挠，却适得其反。周雨晴为了刺激赵正大，甚至带小学男同学回家，结果弄巧成拙。周雨晴被裁员后开了一家小面馆，试图通过照顾正果和刁难赵正大来挽回婚姻。她撮合正果与出租车司机大顺子，但赵正大认为她不怀好意。此时，正果的前男友蔡亮突然以有钱人身份出现，赵家人怀疑他与丢失的500万彩票有关，展开追查。蔡亮被迫照顾正果，导致自己的婚姻破裂。赵正义感情坎坷，与拜金女友小麦分手后，结识英语教师丁方文，却遭遇强势丈母娘方阿琴（潘虹饰）的刁难，婚姻几近破裂。后来他开了一家“挨骂公司”，意外发现赵正大也是客户，兄弟俩体会到家人团结的重要性。宋天然最终选择离开，周雨晴在折腾中理解了赵正大，两人复婚。赵父向赵正大坦白了一个秘密：赵正大其实是知青遗腹子，赵父一直隐瞒是怕他不管正义和正果。赵正大表示早已知道，并视他们为真正的家人。随后，赵正大的生母出现，与丢失的彩票有着密切联系。在大顺子和正果的婚礼上，正果被婚纱绊倒昏迷，醒来后记忆恢复，却认不出大顺子，反而对蔡亮表现出熟悉感。一家人还没来得及高兴，又面临新的难题……故事通过一系列啼笑皆非的事件，展现了家庭成员间的矛盾与温情，最终诠释了幸福就是一家人彼此惦念、共同面对生活的真谛。
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